Egy évig a Columbia Egyetem orvosi karára járt, majd 1920-ban Kaliforniá­ba költözött. Egy légi bemutatón befizetett egy tízperces sétarepülésre, s az élmény örökre megváltoztatta életét. Minden munkát elvállalt, hogy repülhessen, volt fotós, gyorsíró és teherautó-sofőr is. Örökségéből egy használt repülőgépet vett, haját rövidre nyíratta, s 1921-ben tizenhatodik nőként a világon megszerezte a pilótaengedélyt. Gépével rögvest rekordot állított fel, első nőként emelkedett több mint négyezer méter magasra. Betegsége és anyagi gondjai miatt azonban csak keveset repülhetett, tanárként és szociális munkásként dolgozott Bostonban.
1928-ban felajánlották neki, hogy két férfi pilóta társaságában vegyen részt az Atlanti-óceán átrepülésében. Természetesen igent mondott, és miután az utat 20 óra és 40 perc alatt sikerrel teljesítették, ő lett az első nő, aki átrepült Amerikából Európába. Bár szavai szerint „csak csomag” volt, a kormányhoz nem engedték, egy csapásra híresség lett belőle, még Calvin Coolidge elnök is fogadta a Fehér Házban.
1931-ben férjhez ment George Putnam könyvkiadóhoz, így anyagi gondjai megszűntek, minden percét a repülésnek szentelhette. 1932. május 20-án, napra pontosan öt évvel Charles Lindbergh után másodikként és a nők közül elsőként egyedül repülte át az Atlanti-óceánt. Bár a zord időjárás és műszaki problémák miatt Írországban, egy marhalegelőn kellett landolnia, mai szóval szupersztárként tért haza. Elhalmozták kitüntetésekkel, az egyiket maga Hoover elnök adta át, bejáratos lett a legelőkelőbb társaságokba, ruháival divatot teremtett, az útról könyvet írt The Fun of It (kb. Ez a móka benne) címmel. 1935-ben elsőként repült leszállás nélkül Hawaiiról Kaliforniába, majd Mexikóvárosból New Yorkba, és magassági rekordot is felállított.
Negyvenévesen fogott élete legnagyobb vállalkozásába: ő akart lenni az első nő, aki körberepüli a Földet. Kétmotoros Lockheed gépével, Fred Noonan navigátor társaságában 1937. június 1-jén Miamiból indultak útnak, hatalmas médiafelhajtás közepette. Az út során érintették Dél-Amerikát, Afrikát, Indiát és Délkelet-Ázsiát, egy hónappal később már Pápua Új-Guineán jártak. Az út utolsó harmada a Csendes-óceán fölött vezetett, de a pontatlan térképek miatt ez ígérkezett a legnehezebbnek. Earhart és navigátora 1937. július 2-án éjfélkor indult útnak a négyezer kilométerre fekvő, alig két kilométeres Howland-sziget felé. A tengeren két kivilágított amerikai hajó szolgált útjelzőként számukra, a szigetnél egy harmadik hajó horgonyzott, hogy rádión navigálja őket. A felhős ég miatt a csillagok alapján nem lehetett tájékozódni, Earhart az indulás után hét és fél órával az üzemanyag fogyására, nem sokkal később a rossz rádiókapcsolatra panaszkodott. Utolsó üzenetét nyolc és háromnegyed órával az indulás után küldte útirányukról, majd a kapcsolat megszakadt. Az azonnal megindított, az amerikai történelemben példátlan nagyságú és költségű mentőexpedíció nem járt sikerrel. Négymillió dollár elköltése és félmillió négyzetkilométernyi terület átfésülése után felhagytak a kereséssel, Earhartot 1939. január 5-én hivatalosan is halottá nyilvánították.
A pilóták sorsáról ma sem tudni biztosat: a legkézenfekvőbb magyarázat, hogy elfogyott az üzemanyaguk, és a tengerbe vesztek. Mások szerint eltévedtek, és az 500 kilométerrel délnyugatra fekvő Kiribati-szigetek egyikén, a Gardner-szigeten landoltak, de segítség híján nem sokkal később meghaltak. (Ezt az elméletet támasztja alá, hogy a szigeten kerültek elő olyan tárgyak, amelyek az 1930-as évek Amerikájában készültek. A végzetes repülés körülményeit kutató tudóscsoport tavaly jelentette be, hogy hasonlóságot találtak a szigetcsoporton talált csontmaradványok és Earhart anatómiai sajátosságai között.) Újra és újra felbukkan az a teória, miszerint társával valójában kémek voltak, de a japánok elfogták és kivégezték őket. Mások szerint Earhart túlélte a repülést, szabadulni akart a hírnévtől, és álnéven kezdett új életet.
Amelia Earhart neve ma már legenda, feminista ikon, utcák, iskolák, hajók, repülőterek és holdkráter viseli a nevét, számtalan könyv és film hőse, rajongói oldala van a weben, szülővárosa évente fesztivált rendez a tiszteletére. Még ma is felbukkannak vele kapcsolatos relikviák, legutóbb, 2015-ben egy rövidfilm került elő az utolsó repülőútjára készülő pilótanőről.