A hetedik kiemelt bolgár Grigor Dimitrov három szettben vereséget szenvedett az orosz Andrej Rubljovtól, míg a cseh Tomas Berdych szettelőnyről kapott ki az ukrán Alekszandr Dolgopolovtól a US Open második fordulójában.
A cseh 40 perc alatt jutott játszmaelőnyhöz, ukrán ellenfelének azonban fél óra sem kellett az egyenlítéshez, majd bő másfél óra alatt újabb két szettet nyert meg, és búcsúztatta a torna 15. kiemeltjét. Dolgopolov legutóbb 2012-ben játszhatott a harmadik fordulóban a US Openen, ahol tavaly és tavalyelőtt az első körben kiesett.
Frances Tiafoe után Mihail Juzsnijt is döntő szettben győzte le Roger Federer (6:1, 6:7, 4:6, 6:4, 6:2). A svájci teniszező 2–1-es szetthátrányból fordított az orosz ellen a második fordulóban. Federerrel most először fordult elő, hogy Grand Slam-tornán az első, valamint a második fordulóban is ötszettes mérkőzésre kényszerült. Federer és Juzsnij között ez a 17. összecsapás volt, és mindet előbbi nyerte meg.