Édesapját a második világháborúban, Budapest ostroma alatt veszítette el, így kiskorától nők vették körül, az apa hiánya és emléke Apa című filmjében jelent meg. Az orvosi pálya is vonzotta, a döntést az élet hozta meg: a Színház- és Filmművészeti Főiskolára vették fel. 1961-ben végzett, Koncert című vizsgafilmje az oberhauseni nemzetközi fesztiválon díjat nyert. Az ő nemzedékére hatott leginkább a francia új hullám szelleme, világlátására nagy hatással volt Herskó János is, aki mellett asszisztensként dolgozott. Pályáját lírai hangvételű rövidjátékfilmekkel kezdte, ezek közül a Te első díjat kapott a IV. Magyar Rövidfilmszemlén és nagydíjat a Tours-i Filmfesztiválon. Első játékfilmje, az 1964-ben forgatott Álmodozások kora egy nemzedék útkereséséről szól, a szembenézésről a múlttal, az illúziókkal. Ez a problémakör határozta meg az Apa (1966) és a Szerelmesfilm (1970), a szürrealista Tűzoltó utca 25. (1973) és a parabolisztikus Budapesti mesék (1976) világát is.
Pályáján stílusváltásnak, egyben fordulópontnak bizonyult az 1979-ben készült Bizalom, amelynek operatőre, Koltai Lajos hosszú ideig alkotótársa lett. A Berlinben Ezüst Medvét nyert és Oscar-díjra is jelölt alkotás két, a történelem által egymáshoz sodort ember kapcsolatát elemzi. A Bizalom készítette elő tartalmilag és formailag is Szabó „történelmi trilógiáját”, a Klaus Mann regényéből született Mephistót (1981), a Redl ezredest (1984) és a Hanussent (1988). A Mephisto, az első Oscar-díjas magyar játékfilm hőse a színész Höfgen, aki úgy próbál fennmaradni egy embertelen világban, hogy tehetségét alárendeli a megfelelni akarásnak, s végül az emlékezetes zárójelenetben képletesen és valóságosan is elvész a hatalom fényében. Ez a téma jelenik meg a másik két filmben is, más korban, más alkatokkal, s mindkettő rákerült az Oscar-jelöltek ötös listájára. Szabó műveinek középpontjában a bizalom, a tisztesség, egymás vállalása áll, életművének sajátossága, hogy gyakran térnek vissza tárgyak, nevek, motívumok.
A Találkozás Vénusszal (1990) a párizsi Tannhäuser-rendezés élményeiből született, a rendszerváltás keserű tapasztalatait vitte vászonra az Édes Emma, drága Böbe (1991). Az 1998-ban forgatott A napfény íze a magyar zsidó Sonnenschein-Sors család történetén keresztül teszi fel a kérdést: szükséges-e, szabad-e a természetes asszimiláció mellett az identitást is feladni. A film három kategóriában kapott Európai Filmdíjat, 2000-ben az amerikai kritikusok szövetsége az év tíz legjobb filmje közé választotta.
Két színházi rendezés után, 2001-ben készítette el a Szembesítést a nácibarátsággal vádolt zseniális német dirigens, Wilhelm Furtwängler 1945-ös igazoltatási eljárásáról, ismét a felelősség kérdését boncolgatva. A Maugham műve nyomán készült, a színház világában játszódó Csodálatos Júliát 2004-ben az Európai Filmakadémia legjobb rendezői díjára jelölték. 2006-ban készített ismét magyar szerzőtől filmet Móricz Zsigmond Rokonok című regényéből. Közvetlenül a bemutató előtt került nyilvánosságra, hogy a rendező 1957 és 1963 között jelentett a belső reakció elhárításával foglalkozó II/5-ös ügyosztálynak, a hírhedt III/III elődjének, s a műveiben annyiszor körüljárt kérdések egyszerre életrajzi adatok lettek.
Hosszabb ideig tervezte Glenn Close társaságában a 19. századi Írországban játszódó Alfred Nobbs című filmet, de végül csak a 2011-ben leforgatott filmdráma egyik forgatókönyvírója lett. 2012-ben készítette Szabó Magda nagy sikerű, Az ajtó című regényének adaptációját, amelyben újfent a bizalom és az elfogadás témakörét boncolgatta. Hosszú évek után, 2017 áprilisában rendezett újra színházban: a Vígszínházban Simon Stephens Távoli dal című monodrámáját vitte színre. Kétféle rendező van, vallja, az egyik azért mesél el egy történetet, mert minden­áron filmet akar csinálni, a másik pedig azért csinál filmet, mert mindenáron el akar mesélni egy történetet. Ő magát az utóbbihoz sorolja.