Harminc éve, 1981. május 13-án II. János Pál pápa a vatikáni Szent Péter téren tartotta általános kihallgatását. A pápa fehér terepjáróban hajtott körbe a korlátok mögött szorongó tömeg előtt, amikor 17.19 órakor egy fiatal férfi közvetlen közelről több lövést adott le rá. A katolikus egyházfő csodával határos módon túlélte a merényletet, amelynek hátteréről még ma sem tudni sokat.
A pápán hatórás műtétet hajtottak végre: belső vérzését csak nehezen tudták elállítani, és több sérült bélszakaszt el kellett távolítani. Valóságos csoda volt, hogy egyetlen létfontosságú szerve sem sérült meg, sőt öt nap múlva már elhagyhatta az intenzív osztályt, és június elején visszatért a Vatikánba. II. János Pál, akit különleges odaadás fűzött Szűz Máriához, megmenekülését a fatimai Madonnának tulajdonította; a testéből kioperált lövedéket gyémántokkal ékes koszorúban Fatimában helyezte el.
A merénylet másnapján kiderült, hogy a helyszínen letartóztatott elkövető a 23 éves török Ali Agca, akit hazájában már életfogytiglanra ítéltek gyilkosság miatt, de megszökött a börtönből, és Rómában bukkant fel újra. A pápa már kórházi ágyán megbocsátott a merényletért később életfogytiglani börtönre ítélt Agcának, akit a börtönben is felkeresett, de négyszemközti találkozójukról soha nem került nyilvánosságra semmi.
Tizenkilenc évi börtön után Agcának 2000-ben megkegyelmeztek, kiadták Törökországnak, ahol le kellett töltenie korábbi büntetését. 2006-ban feltételes szabadlábra került, de az óriási felháborodás nyomán vissza kellett térnie a börtönbe, ahonnan véglegesen 2010-ben szabadult.
A merénylet indoka és Agca megbízóinak kiléte máig kiderítetlen, mint ahogy az is, voltak-e a tettesnek segítői a Szent Péter téren. Agca előbb azt állította, hogy saját elhatározásából és társak nélkül hajtotta végre tettét, később azt vallotta, hogy a szovjet titkosszolgálat, a KGB a "bolgár vonalon" szervezte be. (Kétségtelen, hogy a lengyel pápa kommunistaellenes beállítottsága, a Szolidaritás szakszervezetnek nyújtott leplezetlen szellemi támogatása miatt szálka volt Moszkva és szövetségesei szemében.) Agca – ekkori vallomása szerint – fegyverét a bolgár légitársaság egy római alkalmazottjától kapta, akit olasz bíróság elé is állítottak, ám bizonyítékok hiányában felmentették. A merénylő idővel már úgy nyilatkozott, hogy magát messiásnak képzelve lőtt rá a pápára, egy másik állítása szerint viszont a Vatikánon belül voltak bűntársai. Sőt, a kuszaságot tovább fokozva később azt is bejelentette: át akar térni a keresztény hitre. A szabadulása után adott első nagyobb interjúban ismét a vatikáni szálat elevenítette fel, mondván: a Szentszék célja az volt, hogy a merényletet a kelet-európai titkosszolgálatok nyakába varrja, ezzel gyöngítve a kommunista rendszert; állítása szerint szándékosan nem az egyházfő fejére vagy szívére kellett céloznia.