Tizenhárom évesen már elérte 178 centiméteres magasságát, és majdnem egy mázsa tömör izom volt. Konfliktusait ököllel oldotta meg, s hamar egy banda tagja lett. Az iskolából eltanácsolták, tizennégy éves korára 38 alkalommal tartóztatták le, s végül egy javítóintézetben kötött ki. Itt vette észre különleges adottságait Bob Stewart, egy amatőr ökölvívó nevelőtiszt, aki edzeni kezdte, és rábeszélte, hogy fejezze be általános iskolai tanulmányait. Stewart mutatta be a legendás edzőnek, Constantine „Cus” D’Amatónak, aki szárnyai alá vette Tysont, s szinte apaként nevelte, nemcsak edzéseit, hanem egész életét irányította, ügyelve, nehogy ismét rossz társaságba keveredjen.
Amatőrként egyre magabiztosabb lett, de az 1984-es olimpiáról lemaradt, mert a válogatón a későbbi aranyérmes kétszer is megverte. A kudarc után a hivatásosok között próbált szerencsét, D’Amato azt ígérte neki, hogy ha követi tanácsait, még huszonegyedik születésnapja előtt világbajnok lehet. Tyson 1985. március 6-án lépett először profiként a ringbe, és az első menetben kiütötte ellenfelét. „Iron Mike”, ahogy a sajtó emlegette, jóllehet súlycsoportjához mérten alacsony volt, elképesztő ütőereje, gyorsasága és kiváló védekezése révén egy év után is hibátlan mérleggel rendelkezett: mind a huszonkét mérkőzését megnyerte, és csak egyet nem kiütéssel. Az apjaként szeretett D’Amato azonban 1985 végén tüdőgyulladásban meghalt, sokak szerint Tyson később azért keveredett egyik botrányból a másikba, mert nem volt mellette edzője, hogy kordában tartsa erőszakos természetét.
A bokszoló nagy álma 1986. november 20-án vált valóra, amikor húszéves és négy hónapos korában a második menetben technikai KO-val legyőzte a WBC világbajnokát, Trevor Berbicket: ilyen fiatalon sem azóta, sem azelőtt nem lett senki nehézsúlyú világbajnok. Tyson 1987-ben 12 menetben nyert James „Csonttörő” Smith, a WBA és ugyancsak 12 menetes csatában Tony Tucker, az IBF bajnoka ellen, ezzel három nagy szervezet világbajnoki övét szerezte meg. Címeit olyan ellenfelek ellen védte meg, mint Tyrell Biggs, Larry Holmes, Tony Tubbs, Michael Spinks – ez utóbbi volt világbajnokot 91 másodperc alatt „intézte el”.
A hirtelen jött siker és pénz megszédítette Tysont. Többet foglalkozott a nőkkel és a partikkal, mint a sporttal, 1988-ban megnősült, de Robin Givens színésznővel kötött botrányos házassága csak rövid ideig tartott. Ökölvívó stílusa kiismerhetővé vált, hiszen csak azt várta, mikor viheti be az ellenfelét letaglózó egyetlen nagy ütést. 1990-ben Buster Douglas ellen aztán elvesztette világbajnoki címét, ráadásul pályafutása során először kiütötték. Ezután úgy látszott, sikerül visszakapaszkodnia, már csak karnyújtásnyira volt a címmérkőzéstől, amikor 1992-ben erőszakos közösülés vádjával hat év börtönre ítélték. Ebből hármat le is töltött, a rácsok mögött áttért az iszlám vallásra. Szabadulása után, 1996-ban visszaszerezte a WBA és a WBC címét, de az év végén az Evander Holyfield elleni találkozón vesztett, állítása szerint azért, mert ellenfele szabálytalanokat ütött. A vissza­vágó 1997. június 28-án nem várt módon végződött: Tyson a harmadik menetben leharapott egy darabot ellenfele füléből, amiért eltiltották, pályafutása lényegében befejeződött.
A botránykrónika azonban folytatódott: a következő években többször elítélték súlyos testi sértésért, szexuális erőszakért, kábítószer birtoklásáért, s menedzserei is törvény elé citálták. 2002-ben kapott még egy esélyt, amikor a minden nagy szervezet világbajnoki címét birtokló Lennox Lewis ellen léphetett ringbe, de a nyolcadik menetben kiütéses vereséget szenvedett.
2005-ben végleg visszavonult, bár folyamatos pénzügyi gondjai miatt bemutató mérkőzéseket még vállalt. Az elmúlt évtizedben különböző tévéműsorokban szerepelt, feltűnt a Másnaposok című vígjátékban és annak folytatásában, tévésorozatokban, az életéről készült Broadway-showban, s megírta önéletrajzát is.
Tyson az egyik legismertebb, és a szakírók szerint az egyik legjobb nehézsúlyú bokszoló. 58 mérkőzéséből 50-et nyert meg, ebből 44-et kiütéssel, fénykorában nem akadt ellenfele. Kívülről úgy látszott, hogy gyűlölte ellenfeleit a ringben, de inkább csak megfélemlíteni, lelki nyomás alatt akarta tartani őket. Imázsához tartozik, hogy az amúgy sem szelíd külsejű bokszoló aranyfogakat csináltatott, arcát pedig maori tetoválással tette még fenyegetőbbé.
2013-ban jelent meg önéletrajzi könyve Kendőzetlen igaz­ság címmel, amelyben életének árnyoldalairól is őszintén vall. Az egykori bajnoknak négy nőtől nyolc gyermeke született, jelenleg harmadik feleségével közösen nevelik őket.