Szymon Persky néven 1923. augusztus 15-én született a kelet-lengyelországi Wiszniewben. Apja 1932-ben kivándorolt Tel-Avivba, a család 1934-ben követte. Peresz Palesztinában egy mezőgazdasági iskolában tanult, majd egy kibucban élt több évig. Tehetségét Izrael alapító atyja, David Ben Gurion fedezte fel, az Egyesült Államokba küldte őt tanulni. Ben Gurion már Izrael függetlenségének 1948-as kikiáltása előtt bevonta a baloldali Mapai párt munkájába.
Az államalapítás után a védelmi minisztériumban töltött be tisztségeket, jelentős szerepet játszott a korszerűen felszerelt izraeli hadsereg kiépítésében. 1959-ben a kneszet, az izraeli parlament tagja és védelmi miniszterhelyettes lett, utóbbi tisztségéről a párton belüli viták miatt mondott le 1965-ben. Még abban az évben Ben Gurionnal együtt kilépett a Mapaiból, s az újonnan létrehozott Rafi párt főtitkára lett. 1968-ban a Rafi is beolvadt az akkor alakult Izraeli Munkapártba, amelynek 1977 és 1992 között elnöke volt.
1969 és 1974 között a Golda Méir és Jichák Rabin vezette kabinetekben több tárcát irányított. Az 1984-es választások nyomán alakult nagykoalíciós kormány élén a Munkapárt és a Likud megegyezése értelmében 1986-ig Peresz, 1986-tól két évig Jichak Samír állt, Samír kormányában Peresz első miniszterelnök-helyettes és külügyminiszter volt. Az 1988-ban lezajlott választások után ismét nemzeti egységkormányt alakítottak, de az két év múlva megbukott a két politikus között a palesztin kérdésben feszülő ellentétek miatt.
A Munkapárt választási győzelme után, 1992 és 1995 között ismét ő volt a külügyminiszter Rabin kormányában, ebbéli minőségében komoly szerepet játszott 1993-ban a közel-keleti békefolyamat elindításában és a Washingtonban megkötött úgynevezett oslói békemegállapodásban, a Jordániával kötött megállapodások kidolgozásában, a Szíriával folytatandó béketárgyalások előkészítésében. Simon Pereszt a közel-keleti békefolyamat érdekében kifejtett tevékenységéért 1994-ben Nobel-békedíjjal tüntették ki Jichák Rabin izraeli miniszterelnökkel és Jasszer Arafat palesztin vezetővel együtt.
Miután 1995. november 4-én Rabint meggyilkolta egy szélsőséges zsidó merénylő, november 22-én Peresz lett a kormányfő és a pártelnök. Pártja az 1996. évi választásokon vereséget szenvedett, ezután pártelnöki tisztétől is megvált. 1999 júliusától Ehud Barak kabinetjében regionális fejlesztési miniszter, majd Ariel Saron nemzeti egységkormányában 2001 márciusá­tól másfél évig külügyminiszter és miniszterelnök-helyettes volt. Pályafutása során szinte minden miniszteri tisztségben kipróbálhatta vezetői képességeit. 2007 júniusában a kneszet megválasztotta Izrael állam kilencedik elnökének. Tisztségét 2014 júliusáig töltötte be.