Tinédzserként kapta első főszerepét az Annie című musicalben, Londont tizennyolc évesen a 42. utca című musicalben hódította meg. Egy televíziós sorozat repítette a legnépszerűbb brit színésznők közé. Filmezett Franciaországban is, ő azonban többre vágyott, a tengerentúlon is szerencsét próbált. Zeta-Jones Amerikában több sikeres tévésorozatban játszott (Az ifjú Indiana Jones kalandjai, Nagy Katalin, Titanic). Hollywoodban először csak kisebb szerepeket kapott, az áttörésre 1998-ig kellett várnia, a Zorro álarca című filmben lehetett Anthony Hopkins és Antonio Banderas partnere. Meghódította (a filmvásznon) Sean Conneryt (Briliáns csapda), a Steven Soderbergh rendezte Traffic című drámában színészi képességeit is bizonyíthatta, jóllehet szerepét terhessége miatt át kellett írni, jutalma első Golden Globe-jelölése lett.

2001-ben az Amerika kedvencei című vígjátékban Julia Roberts partnere volt, a csúcsra a következő évben a Chicago című filmmusicallel ért fel. Golden Globe-díjra jelölték, megkapta az Oscar-díjat a legjobb mellékszereplő kategóriában, és a brit filmakadémia BAFTA-díját is átvehette. A Kegyetlen bánásmódban a sikeres válóperes ügyvédet alakító George Clooney agyafúrt ügyfele volt, a Spielberg rendezte Terminálban Tom Hanks partnere, szerepelt az Eggyel nő a tét című Ocean’s-filmben, 2005-ben a Zorro legendájában másodszor is belebújt Zorro feleségének bőrébe. Játszott a magyar származású szabadulóművész Houdiniről szóló filmben, az Ízlések és pofonok című éttermi vígjátékban pedig egy munkamániás éttermi séf bőrébe bújt.

Az utóbbi évtizedben forgatott zenés filmet (Mindörökké rock), 2013-ban csatlakozott a Red című nagy sikerű film folytatásához, amelyben egy orosz kettős ügynököt formált meg, s még ugyanabban az évben újra Soderbergh-filmben, a Mellékhatások című pszichothrillerben állt a kamerák elé. 2009-ben visszatért a musical műfajához. Az Ingmar Bergman Egy nyári éj mosolya című filmjéből született darabban nyújtott alakítását a színházi Oscarnak is nevezett Tony-díjjal ismerték el. Ugyancsak 2010-ben a Brit Birodalom Rendjének parancsnoki keresztjével tüntették ki.

Zeta-Jones többször bekerült a száz legszexisebb nő közé, 1998-ban az év legszebb emberének választották.